2024年8月2日，美國斯坦福大學研究團隊在《Cancer Discovery》（IF=30.8）上發表了名為“Spatially segregated macrophage populations predict distinct outcomes in colon cancer"的文章。對公共數據庫中的scRNA-seq數據集進行分析，結合包括Phencycler-Fusion(PCF)空間單細胞蛋白組等的多種空間技術，深入剖析了腫瘤微環境中的巨噬細胞群體，發現了它們的空間分布與患者臨床結果之間的顯著關聯。這些腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）不僅在腫瘤進展中扮演著多重角色，而且其異質性為癌癥治療提供了新的視角。

研究結論

1、NLRP3+ TAMs和SPP1+ TAMs幾乎只存在于結腸腫瘤中。
2、NLRP3+ TAMs激活NLRP3炎性小體，SPP1+ TAMs清除缺氧腫瘤區域的壞死病灶。
3、高IL4I1+ TAMs預示CRC患者預后良好，而高SPP1+ TAMs預示患者預后不良。

巨噬細胞作為組織內的免疫哨兵細胞，在免疫防御中具有多重功能，包括病原體的識別與防御、抗原的呈遞、吞噬垂死細胞以及分泌信號促進組織修復。在腫瘤中，巨噬細胞的浸潤常與不良的疾病預后相關聯，因此被視為潛在的癌癥治療靶點。然而，目前針對腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的單一療法在實體瘤治療中效果有限，主要是因為這些方法未能充分考慮到巨噬細胞的多樣性。因此，深入解析巨噬細胞的分子特征和功能異質性，將有助于開發更為有效的靶向治療策略，并提高臨床治療效果的預測能力。

Abstract

Tumor-associated macrophages are transcriptionally heterogeneous, but the spatial distribution and cell interactions that shape macrophage tissue roles remain poorly characterized. Here, we spatially resolve five distinct human macrophage populations in normal and malignant human breast and colon tissue and reveal their cellular associations. This spatial map reveals that distinct macrophage populations reside in spatially segregated micro-environmental niches with conserved cellular compositions that are repeated across healthy and diseased tissue. We show that IL4I1+ macrophages phagocytose dying cells in areas with high cell turnover and predict good outcome in colon cancer. In contrast, SPP1+ macrophages are enriched in hypoxic and necrotic tumor regions and portend worse outcome in colon cancer. A subset of FOLR2+ macrophages is embedded in plasma cell niches. NLRP3+ macrophages co-localize with neutrophils and activate an inflammasome in tumors. Our findings indicate that a limited number of unique human macrophage niches function as fundamental building blocks in tissue. Significance: This work broadens our understanding of the distinct roles different macrophage populations may exert on cancer growth and reveals potential predictive markers and macrophage population-specific therapy targets.

摘要

腫瘤相關巨噬細胞在轉錄上具有異質性，但塑造巨噬細胞組織角色的空間分布和細胞相互作用仍然難以表征。在這里，我們在空間上解析正常和惡性人類乳房和結腸組織中的五個不同的人類巨噬細胞群，并揭示它們的細胞關聯。該空間圖揭示了不同的巨噬細胞群存在于空間分離的微環境生態位中，具有保守的細胞組成，這些組成在健康和患病組織中重復出現。我們表明 IL4I1 + 巨噬細胞吞噬細胞更新率高的區域的垂死細胞，并預測結腸癌的良好結果。相比之下，SPP1 + 巨噬細胞富含缺氧和壞死腫瘤區域，預示著結腸癌的結局會更糟。FOLR2 + 巨噬細胞的一個子集嵌入漿細胞生態位中。NLRP3 + 巨噬細胞與中性粒細胞共定位并激活腫瘤中的炎性小體。我們的研究結果表明，有限數量的人類巨噬細胞生態位作為組織的基本組成部分發揮作用。意義： 這項工作拓寬了我們對不同巨噬細胞群可能對癌癥生長產生的不同作用的理解，并揭示了潛在的預測標志物和巨噬細胞群特異性治療靶點。

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